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Genetica

Il difetto nei geni dei Fattori della coagulazione responsabile dell'emofilia A o B viene trasmesso di generazione in generazione con modalità recessiva legata al cromosoma X. Ciò in genere significa che la persona che lo presenta si ammalerà di emofilia soltanto se è di sesso maschile. Infatti, i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y, e il cromosoma Y non è in grado di "mascherare" il difetto dell'unico cromosoma X presente nel corredo genetico. Un'altra rara evenienza è quando la donna, dotata di due cromosomi X, li possiede entrambi alterati. Viceversa, quando soltanto uno dei cromosomi X femminili presenta il difetto genetico responsabile dell'emofilia, la donna è portatrice della malattia, quindi in grado di trasmettere l'alterazione ai figli, ma difficilmente esprime le caratteristiche cliniche della malattia. Per questa ragione, i pazienti emofilici sono quasi sempre uomini.

Nel cromosoma X il difetto alla base dell'emofilia

Nei pazienti emofilici il processo della coagulazione è alterato perché il Fattore VIII (emofilia A) oppure il Fattore IX (emofilia B) della coagulazione sono poco attivi o del tutto inattivi, oppure presenti in quantità insufficienti per avviare e sostenere una corretta ed efficiente formazione del coagulo. Queste alterazioni dell'attività o dei livelli dei fattori della coagulazione dipendono da imperfezioni (mutazioni) nei geni responsabili della loro produzione, localizzati sul cromosoma sessuale X. Questo cromosoma è presente in doppia copia nelle donne (XX) e in copia singola negli uomini, dove è affiancato dal cromosoma Y (XY), depositario dei caratteri sessuali maschili, ma privo di altre funzioni significative. Di norma a essere alterato è il gene del Fattore VIII o IX della coagulazione presente su un solo cromosoma X: per questa ragione, gli uomini che ne posseggono un'unica copia, sono sempre emofilici, mentre nelle donne, che ne hanno due, il cromosoma X sano riesce quasi sempre ad assicurare la produzione di fattori della coagulazione sufficienti per una emostasi adeguata.

Se la donna è portatrice sana

La donna portatrice sana può trasmettere il gene dell'emofilia ai figli (sia maschi sia femmine) con una probabilità del 50%. Quando il cromosoma X materno alterato si unisce al cromosoma Y paterno, il bambino che nascerà sarà maschio e inevitabilmente ammalato di emofilia. Al contrario, quando il cromosoma X materno alterato si unisce al cromosoma X paterno sano, nascerà una bambina portatrice sana (Figura 1). Nella metà dei casi, più fortunati, in cui a essere trasmesso è il cromosoma X materno sano (e il padre non è emofilico) i figli che nasceranno non avranno alcun problema di coagulazione, a prescindere dal sesso, e non rischieranno in nessun caso di trasmettere il gene difettoso alle generazioni successive.


Quando la donna si ammala di emofilia

Molto raramente, può capitare che anche la donna si ammali di emofilia. Questo può accadere quando una bambina riceve un primo cromosoma X difettoso dal padre emofilico e un secondo cromosoma X difettoso dalla madre portatrice (la quale ha il 50% di probabilità di trasmettere il cromosoma malato a ogni suo figlio indipendentemente dal sesso). Un'ulteriore, ma altrettanto rara, possibilità è che il cromosoma X con il difetto genetico dell'emofilia della coppia XX non sia compensato dal cromosoma X sano. Ciò può avvenire in due casi: il cromosoma X sano viene erroneamente disattivato (per il processo della lyonizzazione, processo fisiologico che avviene in tutte le donne, che prevede il silenziamento del 50% circa dei cromosomi X); per un difetto genetico presente fin dal concepimento uno dei cromosomi X è del tutto assente (rara situazione in cui nella donna è presente un solo cromosoma X). In quest'ultimo caso al difetto coagulativo si associano anche altre anomalie di tipo ormonale, dello sviluppo sessuale e della crescita (sindrome di Turner).

Figura 1

Se il padre è emofilico

Nel caso in cui il padre è emofilico e la madre sana, i figli maschi saranno tutti sani perché riceveranno sempre dalla madre un cromosoma X sano e dal padre un cromosoma Y inerte. Le figlie femmine, al contrario, saranno tutte portatrici del gene con il difetto dell'emofilia (portatrici obbligate) perché riceveranno sempre dal padre un cromosoma X alterato (Figura 2).

Figura 2


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